Активный фармацевтический ингредиент: определение и руководство по производству

Комплексное руководство по активным фармацевтическим ингредиентам (API)

В современной фармацевтической промышленности активный фармацевтический ингредиент служит основным компонентом лекарственных средств, напрямую определяющим терапевтическую эффективность и безопасность. Ежегодно в производство по всему миру поступает более 5000 химических АФИ, причем Китай является крупнейшим в мире производителем АФИ, на долю которого приходится более 40% доли мирового рынка. В этой статье систематически анализируются определение, производственные процессы, нормативные системы сертификации и стандарты контроля качества активных фармацевтических ингредиентов, предоставляя всеобъемлющую профессиональную справку для практикующих фармацевтов.

Обзор активного фармацевтического ингредиента

Определение и основные функции

Активный фармацевтический ингредиент(API) относится к химическим веществам, обладающим фармакологической активностью в лекарственных препаратах, которые могут непосредственно оказывать терапевтическое, профилактическое или диагностическое воздействие на организм. В отличие от вспомогательных веществ (таких как крахмал, лактоза и другие носители), активный фармацевтический ингредиент является решающим веществом, определяющим эффективность лекарства. Примеры включают ацетилсалициловую кислоту в аспирине и -лактамную кольцевую структуру в пенициллине, оба из которых являются типичными активными фармацевтическими ингредиентами. СогласноВсемирная организация здравоохраненияПо определению ВОЗ, квалифицированные активные фармацевтические ингредиенты должны отвечать трем основным требованиям: химическая чистота, стабильность и биологическая активность.

Система классификации: стерильные и не-стерильные API

Активные фармацевтические ингредиенты можно разделить на две основные категории в зависимости от условий производства и требований к качеству:

• Стерильные API: в основном используются для лекарственных форм, которые непосредственно попадают в кровоток или ткани, например, для инъекций и офтальмологических препаратов. Производство должно осуществляться в чистых помещениях ISO 5 (класс 100), включая такие продукты, как пенициллин натрия и инсулин.
• Не-стерильные API: подходят для пероральных твердых лекарственных форм (таблеток, капсул), препаратов для местного применения и т. д. с относительно низкими требованиями к производственной среде (ISO 8), таких как ибупрофен и гидрохлорид метформина.

Кроме того, АФИ можно классифицировать по источнику на химически синтезированные АФИ, биологически ферментированные АФИ и АФИ, полученные естественным путем; по терапевтической области они охватывают антибиотики, сердечно-сосудистые, противо-опухолевые препараты и другие подкатегории.

Ключевые отличия от готовых лекарственных форм

Существенные различия между активными фармацевтическими ингредиентами и готовыми лекарственными формами заключаются в функциональном позиционировании и производственных процессах:

• Функциональные различия: Активные фармацевтические ингредиенты представляют собой чистые активные вещества, которые требуют процессов приготовления (таких как грануляция, таблетирование, покрытие), чтобы стать конкретными лекарственными формами, подходящими для безопасного использования пациентами.
• Фокус на контроле качества: при тестировании активных фармацевтических ингредиентов основное внимание уделяется химической чистоте (например, пределам содержания примесей) и физико-химическим свойствам (например, гранулометрическому составу), тогда как при тестировании готового продукта особое внимание уделяется растворению, биодоступности и другим показателям эффективности in vivo.
• Нормативно-правовое регулирование: на рынке ЕС активные фармацевтические ингредиенты требуют отдельной сертификации CEP, в то время как готовые лекарственные формы требуют одобрения регистрационного удостоверения (MA), каждая из которых соответствует различным техническим рекомендациям.

Процессы производства активных фармацевтических ингредиентов

Метод химического синтеза

Химический синтез в настоящее время является основным методом производства активных фармацевтических ингредиентов, на его долю приходится более 65% мирового производства. Этот метод преобразует основное химическое сырье в целевые соединения посредством серии химических реакций (таких как замещение, конденсация, циклизация), предлагая преимущества высокого выхода и контролируемых затрат. Типичный процесс включает в себя:

1. Подготовка исходного материала: выберите исходные материалы, соответствующие стандартам ICH Q7, и создайте системы аудита поставщиков.
2. Этап реакции: создание молекулярных структур посредством многоэтапных химических реакций с критическими параметрами процесса (температура, давление, время реакции), подтвержденными с помощью планирования экспериментов (DoE).
3. Сепарация и очистка: удаление примесей с помощью кристаллизации, хроматографии, экстракции и т. д., обычно требуется чистота выше 99,8%.
4. Сушка и измельчение: контролируйте содержание влаги (обычно<0.5%) and particle size distribution (D90<100μm) to meet formulation requirements

Репрезентативные препараты: Парацетамол (ацетаминофен), Аторвастатин кальция. Производственные процессы должны строго контролировать генотоксичные примеси (такие как соединения нитрозаминов).

Технология биологической ферментации

Технология биологической ферментации в основном используется для производства антибиотиков, витаминов и других активных фармацевтических ингредиентов, используя метаболическую активность микроорганизмов (бактерий, грибов) для синтеза целевых продуктов. По сравнению с химическим синтезом этот метод предлагает преимущества высокой селективности и экологичности, но требует более длительных производственных циклов (обычно 7-14 дней).

Ключевые технологии включают в себя:

• Выбор штамма: повышение урожайности за счет генно-инженерных модификаций, например высокопродуктивных штаммов пенициллина-, титр ферментации которых увеличился с первоначальных 20 единиц/мл до более 100 000 единиц/мл.
• Контроль ферментации: внедрите-периодические процессы с подпиткой и мониторингом в реальном-времени растворенного кислорода (РК), значения pH, концентрации глюкозы и других параметров.
• Последующая обработка: отделите бактериальные клетки от ферментационного бульона с помощью фильтрации, центрифугирования, ионообменной хроматографии, затем получите активные фармацевтические ингредиенты высокой-чистоты путем очистки.
• Репрезентативные продукты: пенициллин G, цефалоспорин C, витамин B12. Китай занимает 80% мирового рынка активных фармацевтических ингредиентов антибиотиков.

Естественная добыча и полу-синтетические процессы

Методы естественной экстракции подходят для получения активных ингредиентов из растений, животных или минералов, таких как паклитаксел (извлеченный из Taxus) и артемизинин (извлеченный из Artemisia annua). С развитием технологий полу-полусинтетические процессы постепенно стали общепринятыми: исходные соединения сначала извлекаются из натуральных продуктов, затем химически модифицируются для оптимизации их фармакологических свойств.

Типичные случаи включают в себя:

• API стероидных гормонов: использование диосгенина (экстрагированного из диоскореи) в качестве исходного материала для синтеза преднизолона посредством окисления, эпоксидирования и других реакций.
• Полу-синтетические антибиотики: использование 6-APA (продукта расщепления пенициллина) в качестве материнского ядра для получения амоксициллина, ампициллина и других пенициллинов широкого спектра действия посредством реакций ацилирования.
• Алкалоидные препараты: извлекают эфедрин из Ephedra sinica и получают декстрометорфан путем хирального разделения.

Проблемы этого процесса включают нестабильные источники сырья и низкую эффективность добычи. В последние годы технологии культивирования растительных клеток (такие как шикониновые биореакторы) постепенно стали применяться в промышленном производстве.

Международные правила и системы сертификации

Сертификация CEP/COS (европейский рынок)

Сертификат CEP (Сертификат соответствия), ранее известный как COS (Сертификат соответствия монографиям Европейской Фармакопеи), является сертификатом соответствия активных фармацевтических ингредиентов, выданнымЕвропейское агентство лекарственных средств(ЕМА).

Его основные требования включают в себя:

• Область применения: Все активные фармацевтические ингредиенты, используемые в лекарственных препаратах, продаваемых в Европе, должны соответствовать требованиям статьи Европейской Фармакопеи (EP).
• Техническая документация: Необходимо предоставить полные данные о качестве, включая описания производственного процесса, анализ профиля примесей, исследования стабильности и т. д.
• Проверка на-объекте: EMA может инициировать внезапные проверки в зависимости от уровня риска, уделяя особое внимание критическим этапам процесса и мерам контроля качества.
• Срок действия: Сертификаты действительны постоянно, но должны обновляться незамедлительно при пересмотре EP (обычно в марте и сентябре ежегодно).

По сравнению сEDQM (Европейский директорат по качеству лекарственных средств)процедуры сотрудничества, сертификация CEP предлагает преимущества взаимного признания и признается 38 европейскими странами, а также Турцией, Россией и т. д. По состоянию на 2024 год китайские предприятия получили более 1200 сертификатов CEP, что составляет 28% от общего количества в мире.

Документация FDA и DMF (рынок США)

СШАFDAтребует предоставления основных файлов лекарственных средств (DMF) для импортируемых активных фармацевтических ингредиентов, которые классифицируются следующим образом:

• ДМФ типа II: наиболее распространенный тип, содержащий данные о производственных процессах, контроле качества, стабильности и другие данные для активных фармацевтических ингредиентов.
• Процесс подачи: подается через электронный портал FDA (ESG), должен соответствовать требованиям формата eCTD, с циклом рассмотрения примерно 180 дней.
• Сопутствующее одобрение: DMF не утверждаются независимо, но требуют связанной проверки с заявками на новые лекарства (NDA) или сокращенными заявками на новые лекарства (ANDA) для готовых продуктов.
• Проверка на-объекте: FDA проводит проверки перед-разрешением (PAI) для проверки производственных объектов, уделяя особое внимание целостности данных и контролю процессов.

Примечательно, что руководство FDA 2023 года «Системы качества для API» ужесточило требования к управлению жизненным циклом активных фармацевтических ингредиентов, добавив конкретные положения о непрерывной проверке процесса и контроле изменений.

Требования китайской сертификации GMP

Национальное управление медицинской продукции Китая (NMPA) внедряет сертификацию GMP (надлежащая производственная практика) для производства активных фармацевтических ингредиентов.

Приложение GMP 2020 «Активные фармацевтические ингредиенты» четко оговаривает:

• Требования к чистоте. Процессы очистки, сушки и упаковки не-стерильных API должны проводиться в чистых помещениях класса D; стерильные API требуют условий класса А в условиях класса B
• Управление рисками качества: необходимо использовать инструменты FMEA (анализ режимов и последствий отказов) из рекомендаций ICH Q9 для выявления производственных рисков.
• Управление данными: электронные данные должны соответствовать принципам ALCOA+ (атрибутивные, разборчивые, своевременные, оригинальные, точные).
• Годовая отчетность: после сертификации необходимо предоставлять ежегодные отчеты о проверке качества, включая тенденции качества продукции, обработку отклонений, контроль изменений и т. д.

Достигнут прогресс во взаимном признании китайских GMP и международных стандартов. В настоящее время с ВОЗ и ЕС достигнуты соглашения о взаимном признании, позволяющие активным фармацевтическим ингредиентам, сертифицированным китайской GMP, напрямую поступать на многие развивающиеся рынки.

Стандарты контроля качества

Фармакопейное сравнение (USP/EP/BP/CP)

Основные фармакопеи предъявляют разные стандартные требования к активным фармацевтическим ингредиентам, при этом ключевые сравнения заключаются в следующем:

Например, для активного фармацевтического ингредиента амоксициллина USP требует, чтобы родственное вещество A не превышало 0,3%, тогда как EP требует, чтобы содержание отдельных неизвестных примесей не превышало 0,1%, что отражает более строгие стандарты контроля качества на европейском рынке.

Особые требования к тестированию стерильных API

Стерильные активные фармацевтические ингредиенты требуют дополнительного ключевого тестирования:

• Тестирование на стерильность: Проведите тестирование на лимит микробов в соответствии с фармакопейными методами, требующими отрицательных результатов как при мембранной фильтрации, так и при методах прямого инокуляции.
• Тестирование бактериального эндотоксина: используйте метод Limulus Amebocyte Lysate (LAL), контролируя содержание эндотоксина.<0.25 EU/mg (adjusted based on route of administration)
• Загрязнение твердыми частицами: для частиц размером 5 мкм и 10 мкм количество частиц на грамм API не должно превышать 6000 и 600 соответственно.
• Определение влажности: используйте метод Карла Фишера, обычно требующий влажности.<0.5%, with freeze-dried products allowed up to 3.0%
• Проверка целостности закрытия контейнера. Упаковочные контейнеры должны пройти испытания на проникновение красителя или вакуумное разложение, чтобы обеспечить стерильность во время хранения.

Эти тесты должны проводиться в чистых лабораториях по стандарту ISO 7, а персоналу, проводящему испытания, требуется регулярное обучение методам стерильности и проверка квалификации.

Исследования стабильности и определение-срока годности

Исследования стабильности активных фармацевтических ингредиентов соответствуют рекомендациям ICH Q1A, определяя-срок годности посредством ускоренных и долгосрочных-тестов:

• Долгосрочное-тестирование: хранение при температуре 25°±2°/60% относительной влажности±5% в течение 12 месяцев, отбор проб и тестирование каждые 3 месяца.
• Ускоренное тестирование: хранение при температуре 40 градусов ±2 градуса/75% относительной влажности ±5% в течение 6 месяцев для оценки тенденций разложения.
• Промежуточные условия: если при ускоренном тестировании происходит значительное ухудшение качества, требуются дополнительные испытания при 30°±2°/65% относительной влажности±5% относительной влажности.
• Индикаторы стабильности: сосредоточьтесь на мониторинге ключевых показателей качества, таких как анализ, родственные вещества, влажность, значение pH.

Согласно рекомендациям ICH Q1E, срок годности-может быть соответствующим образом продлен с помощью статистического анализа, но для этого необходимы достаточные подтверждающие данные. Например, срок хранения цефалоспоринового активного фармацевтического ингредиента, сохраняющего анализ 98,5% после 12 месяцев долгосрочного-тестирования, может быть продлен-с 2 до 3 лет.

Заключение

Качество и инновации активных фармацевтических ингредиентов, являющихся краеугольным камнем фармацевтической промышленности, напрямую связаны с доступностью лекарств и безопасностью пациентов. Благодаря все более строгим нормативным требованиям и ускорению технологических инноваций отрасль движется к большей эффективности и устойчивости. Для фармацевтических компаний глубокое понимание процессов производства активных фармацевтических ингредиентов, нормативно-правовой базы и стандартов качества будет иметь решающее значение для успеха в глобальной конкуренции. В будущем мы можем разумно ожидать, что с развитием непрерывного производства, биологического производства и других технологий индустрия активных фармацевтических ингредиентов внесет больший вклад в глобальные инициативы в области здравоохранения.

Чтобы получить высококачественное-фармацевтическое сырье и активные фармацевтические ингредиенты, доверьтесьсинорайт. Благодаря нашему обширному опыту в производстве API и строгим системам контроля качества, мы предоставляем надежные решения для цепочки поставок фармацевтическим компаниям по всему миру. Свяжитесь с нами сегодня для ваших конкретных требований.

Свяжитесь сейчас